Hasta hace algunos años pensar en prolongar la vida era una fantasía, sin embargo,  desde que se descubrió que la mutación de genes en el gusano C Elegans podía extender la vida, se empezó a pensar que la plasticidad del envejecimiento era posible, así como también, que el envejecimiento podía ser afectado por la dieta (restricción calórica) o por mutaciones pro-longevidad, especialmente, cuando se consideran los resultados de algunos estudios que muestran la existencia de algunos genes que regulan el crecimiento, el metabolismo energético, las señales de nutrientes y la reproducción y que codifican para factores tales como el factor de crecimiento semejante a insulina/insulina (IIS) o el target de rapamicina (TOR). Si la restricción calórica tuviera un efecto en el envejecimiento,  el avance en el desarrollo de estrategias y terapias para un mejor envejecimiento podría ser más rápido, permitiendo mejorar la salud, reducir las enfermedades crónicas más frecuentes en etapas avanzadas de la vida y tener un envejecimiento más prolongado con una mejor calidad de vida.

Numerosos artículos desde los años 70 relacionan la restricción calórica (RC) con la extensión de la vida y el retardo de enfermedades relacionadas con la edad, en múltiples especies, especialmente levaduras, gusanos nematodos, moscas y roedores.

La RC es la única intervención medioambiental que ha mostrado prolongar la vida en invertebrados y vertebrados atenuando o modificando los cambios del envejecimiento. Se entiende como restricción calórica aquella que induce “subnutrición”, pero sin llegar a una malnutrición y correspondería a un mecanismo adaptativo evolutivo que protege a los individuos en tiempo de hambruna permitiendo acomodarse a los escasos recursos energéticos. El descubrimiento de factores de transcripción específica relacionados con la RC está permitiendo avanzar en comprender mejor este fenómeno.

La identificación de los genes que regulan las vías de la RC en diferentes especies y la determinación de las vías y señales que participan, permitirán conocer los mecanismos que operan. Por ejemplo, se ha observado que las mutaciones de los genes que codifican las señales del factor de crecimiento semejante a insulina/insulina (ISS) resultan en un aumento de la vida. Sin embargo, esto que se ha atribuido exclusivamente a IIS en moscas, no se ha reproducido en gusanos (C.elegans), ya que al parecer participarían otros sistemas.

Las sirtuinas (SIR) son las primeras histonas descritas que inducen longevidad reguladas por la RC y cuya sobreexpresión aumentaría la vida(estudios en levaduras). Sin embargo, todas estos resultados deben ser mirados con cuidado, ya que otros estudios muestran que existirían otros factores de transcripción de los cuales dependería su acción (FOX O3a en mamíferos y el equivalente DAF16 en gusanos) o también de IIS. Esto ha abierto la puerta a investigaciones que buscan aumentar la cantidad de sirtuinas y observar el efecto de esta intervención.  El revesratrol un polifenol de origen vegetal aumentaría in vitro la SIR2, un tipo de sirtuina, en levaduras, gusanos,  mosca y en un pez pequeño. La acción de la RC se ha visto que no dependería sólo del aumento de sirtuinas,  sino que activaría otras vías, como AMP proteína kinasa(AMPK) o también la vía de ISS.

En relación a estrés oxidativo y teoría de los radicales libre, se estima que la RC reduciría el daño oxidativo por reducción del daño de las macromoléculas (lípidos y ADN), disminuyendo la formación de ROS en la mitocondria o mejorando la capacidad reparatoria del daño. Ésta dieta no actuarían reduciendo el metabolismo como se postulaba hasta hace algunos años. Aunque no se encuentra probado que sea la reducción de los ROS y su daño el mecanismo por el cual actúa la RC prolongando la vida, el aumento de los receptores “scavengers” ha sido reportado en estudios efectuados en gusanos. También se ha encontrado un cambio en la expresión de la superóxido dismutasa (SOD una enzima antioxidante) en gusanos, sugiriendo que la regulación de la toxicidad por los ROS pudiera ser el mecanismo por el cual la DR induce longevidad.

La vía de la serina proteína kinasa (TOR), una vía sensora de aminoácidos, presente también en células eucarióticas y que regula la síntesis de proteínas y el crecimiento, en respuesta a la ingesta de nutrientes, es un candidato propuesto como mecanismo a través del cual la RC podría actuar.  Así como la reducción de aminoácidos (AA) alarga la vida en levaduras, también se ha observado que reduciendo las señales TOR ésta también se alarga. TOR puede ser inhibida por un antibiótico, la rapamicina.

En relación a TOR podría decirse que sería un mecanismo que, alterando la ingesta nutricional, podría cambiar el perfil de la vida. La proteína-kinasa activada por AMP (AMPK) es un interruptor de las señales de nutrientes, actúa como un sensor de energía celular y podría actuar en la RC. Cuando baja la energía (AMPalto/ATPbajo), se activa también AMPK e inhibe el consumo de energía, por ejemplo, disminuyendo la síntesis de proteínas e inhibiendo además TOR.

En mamíferos, TOR actúa en el hipotálamo promoviendo la alimentación y regulando la glucosa, en el hígado actúa aumentando la gluconeogénesis. Además participa en el envejecimiento, la resistencia al estrés y en la formación de tumores. La RC podría actuar reduciendo la tumorogénesis al disminuir la actividad de TOR. Existen estudios donde se ha usado como terapia anticáncer, ejemplo usando rapamicina que inhibe TOR en cánceres de piel y hamartomas. Los resultados de investigaciones son contradictorios, por  lo que no se puede afirmar si la extensión de la vida se produce por reducción de la señales TOR o silenciando otros genes o simultáneamente otros genes.

De acuerdo a numerosos estudios, la reducción de IIS y el alargamiento de la vida y el factor de transcripción DAF-16, no serían los mecanismo a través del cual opera la longevidad. Otros factores PH-4 y SKN-1 han sido observados en estudios en gusanos como esenciales para inducir la longevidad. El PH-4 es el ortólogo de los denominados factores de transcripción cabeza de rastrillos, “forkhead” (Foxa) observados en mamíferos, los que participan en el desarrollo temprano y además mantienen la homeostasis metabólica. De esta modo, el PH-4 sería una vía por donde actuaría la RC, ya que estudios(en gusanos) muestran que su bloqueo anularía el efecto de prolongación de la vida otorgado por la DR, aunque el mecanismo como se regula PH-4 en respuesta a DR no está claramente establecido.

SkN-1 en gusanos y su equivalente Nrf1 y 2 en mamíferos son factores de transcripción que inducen enzimas detoxificadoras que actúan tempranamente en el desarrollo faríngeo e intestinal cumpliendo un rol en esas etapas. Durante la vida adulta participan en la resistencia al daño oxidativo. Se piensa que SKN-1(de gusanos y su equivalente en mamíferos) podría ser la llave que regulara la respuesta a la RC, sumado a una disminución de la señal de IIS. No se sabe si actúan directamente entre el citoplasma y el núcleo de las células intestinales en respuesta a la RC, pero cuando éstos se han eliminado, su restauración, por ejemplo en neuronas, permite la extensión de la vida cuando existe este tipo de dieta. El mecanismo por el cual estos factores son regulados en respuesta a una baja ingesta de nutrientes no son aún conocidos.

Al parecer una reducción en la ingesta de alimentos (RC) induce cambios fisiológicos en los organismos sobre los que ésta actúa, modificando la respuesta de una serie de factores de señales  de nutrientes  y vías de estas señales. Como gran parte de los estudios han sido desarrollados en gusanos (C.elegans) y otras especies inferiores, es también uno de los grandes desafíos de las investigaciones demostrar  si los factores descritos cumplen con iguales o similares funciones en los organismos más complejos.

Si bien la base genética de cómo opera la RC en la prolongación de la vida no ha sido identificada, muchas de estas investigaciones han permitido avanzar en entender la complejidad del proceso de envejecimiento y podrían permitir en un futuro desarrollar terapias que mejoren la salud humana modificando o interrumpiendo algunas de las vías o mecanismos descritos.